血友病患者合并抑制物 (血友病伴抑制物；HwI) 可导致患者处理困难、治疗选择受限和预后不良。1 接受凝血因子制品治疗的 血友病A(HA) 或 血友病B(HB) 患者如出现治疗反应不佳或回收率降低，应筛查有无抑制物的产生。2 抑制物的滴度决定了患者急性出血的治疗选择，并需谨慎管理手术和牙科操作。
血友病的确诊依赖于凝血检测。其检测需严格按标准操作规范与流程进行，有良好质控，且技师应具备相关专业知识与技能。2
对任何可疑出血性疾病患者需进行的凝血筛查项目包括凝血酶原时间(PT)或活化部分凝血活酶时间(aPTT)检测。2 接受充分替代治疗的HA或HB患者其PT及aPTT均应正常。如患者突然出现aPTT延长，则提示存在FVIII或FIX抑制物的可能。
此时应进行正浆纠正试验。如经充分孵育后凝血时间不能被正常血浆所纠正则高度提示抑制物的存在。2 下一步应进行改良的Bethesda 试验（Nijmegen法），对抑制物滴度进行定量检测。3
许多低反应抑制物患者（抑制物水平持续<5 BU/mL）可继续使用FVIII或FIX替代治疗来控制出血或进行手术操作。2,4 某些低反应抑制物可能为一过性，可在初次诊断后6个月内消失。2 高反应抑制物（抑制物水平≥5 BU/mL）患者建议使用旁路制剂控制出血发作或用于围手术期管理。2,4
HwI患者的抑制物为同种抗体，呈线性I型动力学特征。3,5 部分抑制物为一过性，可自发缓解；部分抑制物会在FVIII或FIX制剂持续高强度暴露后消失。6
正常血浆纠正试验
正常血浆纠正试验可用于确定是否存在抑制物。将待测血浆和正常血浆（FVIII或FIX水平为100% ）按1：1混合，并在37℃下孵育1-2小时。如正常血浆与患者血浆混合物复测aPTT仍延长，则提示存在同种抗体或自身抗体的可能。应同时进行一期法和二期发色底物法因子活性测定。
Bethesda试验
Bethesda法最初由Kasper及其同事于1975年报道，可对待测血浆灭活外源性FVIII或FIX的能力进行测定。7 该方法可能难以检测出极低滴度的抑制物。2 自体抗体的滴度和残余FVIII或FIX活性水平与获得性血友病患者临床严重程度和出血风险相关性较差，因此不应基于该实验室检测结果确定患者的治疗方案。
Nijmegen改良法
Nijmegen法是基于Bethesda法进行了改良，以提高检测的特异性和敏感性。Nijmegen改良法可对呈I型动力学特征的同种抗体进行定量检测。由于获得性血友病（AHA）患者其体内的自身抗体呈复杂的非线性II型动力学特征，Bethesda法检测结果常常不能准确反映患者体内的FVIII水平。5,7
抑制物的鉴别诊断
磷脂依赖性试验可受到抗磷脂抗体（亦称狼疮抗凝物）的干扰。抗磷脂抗体并非针对特定的凝血因子，通常以aPTT延长最为多见，少数患者亦可有PT的延长。8 这些异质性抗体可作用于负电荷磷脂结合蛋白表位。8
多种特异性检测方法可用于排除狼疮抗凝物的存在。然而没有任何一项检测方法对所有狼疮抗凝物都敏感，因此应选择两种或两种以上的实验室方法进行检测。9 国际血栓与止血学会(ISTH)指南推荐使用稀释蝰蛇毒时间(dRVVT)和采用硅土作为激活剂及低磷脂试剂进行的aPTT试验进行狼疮抗凝物的筛查。9 为验证狼疮抗凝物对磷脂的依赖性，可在筛查试验的基础上通过增加磷脂含量进行狼疮抗凝物的确证。9
国际指南
世界血友病联盟(WFH)指南推荐所有接受凝血因子替代治疗>5个暴露日（ED）的患者在末次输注的4周内进行抑制物筛查。2 A任何>150个ED且既往治疗有反应的成人患者，当其治疗无效时应进行抑制物筛查。2 对于凝血因子替代治疗<150个ED的儿童患者，在最初的20个ED应每5天进行一次抑制物筛查；随后每10天筛查一次，直至第50个ED；随后每年至少筛查2次，直至第150个ED。2 此外，应在血友病患者术前或替代治疗回收率降低的患者进行抑制物检测。。
1. Berntorp E. Importance of rapid bleeding control in haemophilia complicated by inhibitors. Haemophilia 2011;17:11-6.
2. World Federation of Hemophilia (WFH): Guidelines for the Management of Hemophilia; 2012.
3. Kasper CK. Diagnosis and management of inhibitors to factors VIII and IX: an introductory discussion for Physicians. World Federation of Hemophilia (WFH) 2004;34:1-26.
4. Blanchette VS, Manco-Johnson MJ. Meeting unmet needs in inhibitor patients. Haemophilia 2010;16 Suppl 3:46-51.
5. Verbruggen B, van Heerde WL, Laros-van Gorkom BA. Improvements in factor VIII inhibitor detection: From Bethesda to Nijmegen. Semin Thromb Hemost 2009;35:752-9.
6. Astermark J. Overview of inhibitors. Semin Hematol 2006;43:S3-7.
7. Kasper CK, Aledort L, Aronson D, et al. Proceedings: A more uniform measurement of factor VIII inhibitors. Thromb Diath Haemorrh 1975;34:612.
8. Kitchen S, McCraw A, Echenagucia M. Diagnosis of hemophilia and other bleeding disorders. A laboratory manual. Second edition. Montreal, Canada: World Federation of Hemophilia; 2010.
9. Pengo V, Tripodi A, Reber G, et al. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibody of the Scientific and Standardisation Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost 2009;7:1737-40.
