Las manifestaciones clínicas de la HA son los episodios hemorrágicos prolongados y repetidos. A menos que se reciba el tratamiento adecuado, las hemorragias en articulaciones y músculos producen artropatías progresivas dolorosas y atrofia muscular4 y pueden derivar en una discapacidad grave con secuelas profesionales y psicológicas. Si bien los sitios más comunes donde se producen las hemorragias espontáneas son las articulaciones y los músculos,5 las hemorragias en el sistema nervioso central son la principal causa de muerte en pacientes con hemofilia que no están infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (HIV), lo que representa alrededor de un tercio de todas las muertes.6
La HA se clasifica en leve, moderada o grave según la actividad del FVIII residual.5 Los pacientes con HA leve pueden presentar hemorragias graves durante cirugías o traumatismos de importancia, pero rara vez sufren hemorragias espontáneas. Los pacientes con HA moderada experimentan hemorragias ocasionales y prolongadas con cirugías o traumatismos menores. La HA grave se caracteriza por hemorragias espontáneas en las articulaciones o músculos, principalmente en ausencia de desafíos hemostáticos identificables. La actividad del FVIII residual se suele expresar como un porcentaje de la coagulación "normal", que varía entre individuos y puede oscilar entre 50 y 150%.7
Clasificación de la hemofilia A según los niveles de factor de coagulación.5
La HA se caracteriza por distintos defectos moleculares subyacentes que afectan al gen F8. La hemofilia congénita se hereda de manera recesiva ligada al cromosoma X y, por lo tanto, afecta sobre todo a los hombres (si bien hay casos poco frecuentes de mujeres diagnosticadas con la enfermedad). No obstante, en un tercio de los casos aproximadamente, no existen antecedentes familiares y la hemofilia se produce por una mutación espontánea.8 Este equilibro entre la pérdida del gen causada por una aptitud reproductiva baja y la mutación espontánea ha mantenido la hemofilia dentro de la población general. Las mujeres portadoras presentan niveles reducidos del FVIII.9
Se sabe que una gran cantidad de mutaciones genéticas afectan la expresión del factor de coagulación, entre ellas mutaciones contrasentido, terminadoras (o sin sentido), defectos en el empalme de mRNA, inserciones y deleciones. La Lista de mutaciones del F8 del Proyecto de mutaciones de la hemofilia A (CHAMP) de los CDC ofrece un panorama general de más de 2500 mutaciones únicas identificadas hasta la fecha para la codificación del gen F8 para el FVIII.10
