血管性血友病（VWD；2019年ICD-10-CM：D68.0）是一种因血管性血友病因子(VWF)的水平降低或功能障碍而导致的遗传性出血性疾病，据估计人群中的患病率约为1%。1、2
VWD男女患病率相似，但女性患者因月经过多、妊娠期或产后出血而更常被诊断。在止血中心诊断和治疗的VWD病例往往远低于其实际患病率。伴有临床显著表现的VWD患者估计约占人群的0.1%。1-3
芬兰赫尔辛基的Erik von Willebrand医生在1926年首次对VWD进行了描述。通过对一名患者家族中66位成员进行评估，他推断该患者患有一种既往未曾报道过的常染色体遗传的出血性疾病。20世纪50年代始，学者们逐渐阐明了其包括VWF在内的出血发病机制。1
VWF是由12号染色体VWF基因编码的亚单位聚合而成的一种大分子蛋白多聚体。 VWF通过与血小板膜表面糖蛋白Ibα的相互作用介导血小板的粘附。VWF的功能还包括结合和稳定因子VIII (FVIII)。.1、4、5
VWF水平的正常范围为50-150%，但血型O型个体其平均水平较低。VWF活性<50%被认为减低。VWD根据其临床表现被分为三种不同类型（见下文表1）。1型和3型VWD的特点是VWF水平减低或缺失（量的缺陷），而2型VWD是以VWF活性下降（质的缺陷）为特征，并可根据VWF活性降低的不同发病机制分为四种亚型。1、4、5
表1.根据功能缺陷对VWD的分类
| 类型 | 患病率 | 类型 | 特征 |
|---|---|---|---|
| 1型 | 约1:100–1:1,000 约占VWD患者50–75% | 定量 | VWF水平降低 由于稳定性下降，FVIII正常至轻度下降 |
| 2型 | 罕见 各亚型患病率因地区而异 占VWD患者25–50% | 定性 | 突变导致VWF功能障碍 |
| 2A | VWF高分子多聚体缺乏导致血小板粘附活性降低 | ||
| 2B | VWF A1结构域的功能获得性突变 与糖蛋白Ibα亲和力增加 自发与血小板表面结合 血小板和VWF的清除率增加 | ||
| 2M | VWF多聚体正常，但VWF依赖性的血小板粘附活性降低 | ||
| 2N | 突变导致VWF与FVIII的结合力下降 FVIII活性降低 可能被误诊为血友病 | ||
| 3型 | 非常罕见 患病率约为1:1,000,000 近亲婚配流行地区患病率高 | 定量 | 血浆VWF水平测不出 由无义突变或移码突变导致 常染色体隐性遗传 FVIII水平降低 |
VWD可有多种遗传方式。1型VWD为常染色体显性遗传，2型VWD多为常染色体显性遗传（2A型和2M型亦可为常染色体隐性遗传），3型VWD为常染色体隐性遗传。1
目前已报道有多种VWD相关基因变异。然而遗传学在VWD确诊中的作用有限并且依赖于疾病分型。导致3型VWD的突变通常是移码突变和无义突变，且大多数为患者所特有。少于三分之二的1型VWD患者可发现相关基因变异。2型VWD更具特征性，通过对VWF基因进行遗传学分析可以进一步证实诊断。此外，在可能发生后代遗传的3型VWD患者，对其VWF基因进行产前测序可能有助于制定围产期和产后预案。1、5、6
应激反应、ABO血型和炎症等多种因素均可影响血浆中的VWF水平。例如，AB型患者的平均基础VWF水平最高，O型患者的VWF水平最低。月经周期及口服避孕药也会影响VWF水平。在妊娠期，VWD女性患者发生出血并发症和产后出血的风险增加。1、4、7
由于类似的作用机制，一些出血性疾病例如获得性血管性血友病综合征(AVWS)和血小板型VWD (PLT-VWD) 的临床症状与VWD相似。AVWS是一种继发于其他内科疾病、以VWF功能缺陷或异常为特征的非遗传性疾病。PLT-VWD是因为患者血小板糖蛋白Ibα发生了与VWF结合增强的功能获得性突变。PLT-VWD经常被误诊为2B型VWD。1、8
VWD患者的症状取决于多种因素，其出血严重程度差异显著。VWD患者通常表现为皮肤粘膜出血，常见症状包括鼻衄、月经过多、拔牙后出血、瘀斑、轻微割伤和擦伤后出血、牙龈出血和术后出血。在最多见的1型VWD患者，这些症状通常为轻度至中度。由于正常个体亦可有许多类似的轻微出血表现，常导致临床鉴别困难。然而，3型和2型VWD患者常有频繁的自发出血、严重出血甚至危及生命的出血表现例如关节出血、血管畸形导致的胃肠道出血。1、4、9
月经过多常见于VWD女性患者。但是和轻微出血相似，月经增多亦常见于健康女性，故其临床预测价值较低。非甾体抗炎药和阿司匹林等药物可加剧VWD出血的严重程度（通过抑制血小板功能而进一步影响初级止血）。在临床评估过程中，应详细询问患者的用药史、出血表现史（出血的频率、严重程度和持续时间）及家族史。1、5、10-12
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