Enfermedad de von Willebrand

Como los síntomas frecuentes de la enfermedad de von Willebrand (VWD) como la menorragia y la epistaxis, también ocurren en personas sanas, el diagnóstico inicial de la VWD puede ser complicado. El uso de cuestionarios para evaluar los síntomas de la hemorragia y los antecedentes familiares puede ayudar a seleccionar la prueba, aunque la edad y otros factores pueden afectar a los resultados de la encuesta.^1-5

La evaluación de laboratorio inicial de las personas con VWD puede ser inespecífica, en función de la clasificación de la enfermedad. El tiempo de hemorragia suele ser prolongado y el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) puede ser prolongado o normal en función de los niveles del FVIII. El recuento de plaquetas suele ser normal, con la excepción del plasma de la VWD tipo 2B. Por último, el plasma de la VWD suele mostrar una función plaquetaria anómala; sin embargo, el plasma de la VWD tipo 1 y tipo 2N no suele presentar anomalías en los análisis de la función plaquetaria.^1,2

En función de la clasificación de la VWD se aplican diferentes estrategias de tratamiento. Así, para diagnosticar la VWD y discriminar entre los diferentes tipos es necesario realizar más pruebas de laboratorio aparte de la investigación inicial. Si el TTPa es prolongado, las pruebas de mezcla con plasma normal pueden excluir la posibilidad de identificar anticuerpos frente a los factores de coagulación, anticuerpos frente al VWF y otros anticoagulantes. Para diagnosticar y clasificar la VWD se necesitan tres pruebas adicionales: la prueba del factor von Willebrand (VWF):antígeno (VWF:Ag), la prueba de la actividad del VWF y la prueba de actividad del FVIII. La prueba de actividad del VWF puede ser una prueba de cofactor de ristocetina del VWF (VWF:RCo) que utiliza plaquetas y ristocetina, una prueba basada en la unión inducida por la ristocetina del VWF a un fragmento de la GPIb recombinante tipo natural (VWF:GPIbR) o una prueba basada en la unión espontánea del VWF a un fragmento de la GPIb mutante de ganancia de función (VWF:GPIbM).⁶ Una VWF:Ag proporcionalmente baja (cantidad de VWF) y una función de unión del VWF a las plaquetas pueden ser indicativos de una VWD tipo 1; sin embargo, los resultados deben interpretarse con precaución y debe tenerse en cuenta el grupo sanguíneo ABO, ya que este puede afectar a los niveles del VWF.7 Una VWF:Ag indetectable confirma un diagnóstico de VWD tipo 3. Una VWF:Ag normal y una VWF:RCo o una VWF:GPIbM con actividad baja del FVIII sugieren una VWD tipo 2N o una hemofilia A. Si se sospecha de una VWD tipo 2, la agregación plaquetaria inducida por ristocetina, el análisis de multímeros del VWF y una prueba de unión del VWF al FVIII pueden corroborar un diagnóstico diferencial.^1,2,8

Algoritmo para el diagnóstico de laboratorio de la VWD

Detección de laboratorio inicial

La detección de laboratorio inicial de la VWD suele incluir el tiempo de hemorragia, el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa), el tiempo de protrombina (PT), la morfología y el recuento de plaquetas y el análisis de la función plaquetaria. Como la VWD se clasifica en seis tipos diferentes según la concentración y la función del VWF, los resultados de las pruebas individuales pueden diferir en función de la enfermedad.

Un resultado normal de TTPa no excluye la VWD o la deficiencia leve del factor (F) VIII. Un TTPa prolongado aislado puede indicar niveles más bajos de FVIII, secundarios a una deficiencia cuantitativa o cualitativa de la VWD en algunas formas de la VWD. No obstante, las deficiencias del factor de la coagulación como el FVIII, el FIX, el XI o el XII también se presentan con un TTPa prolongado.

Asimismo, los pacientes con VWD tipo 2B pueden presentar trombocitopenia y una función plaquetaria anómala evaluada con un analizador de la función plaquetaria (PFA-100®). También se han observado resultados anómalos con el PFA-100® en casos graves de VWD tipo 1, 2A, 2B, 2M y 3.^1,2,8

Pruebas de mezcla

En presencia de un TTPa prolongado, una prueba de mezcla no corregida puede identificar posibles aloanticuerpos o autoanticuerpos dirigidos contra los factores de la coagulación. No obstante, una prueba de mezcla de TTPa no corregida también puede ser indicativa de anticoagulante lúpico o de síndrome de von Willebrand adquirido. Una prueba de Bethesda puede confirmar los posibles anticuerpos dirigidos contra los factores de la coagulación y el tiempo de veneno de víbora de Russell diluido (RVVT) puede confirmar un anticoagulante lúpico.⁹ Por lo general, una prueba de mezcla de VWD debe corregir el TTPa inmediatamente y después de dos horas.¹

Prueba de VWF:Ag, prueba de la actividad del VWF y del FVIII

Si se realizan pruebas de antígenos del VWF (VWF:Ag), de la actividad del VWF y de la actividad del FVIII en paralelo, puede confirmarse el diagnóstico de la VWD y ayudar a distinguir entre las clasificaciones según el tipo de VWD. La prueba de actividad del VWF puede ser la VWF:RCo que utiliza plaquetas y ristocetina, una prueba basada en la unión inducida por ristocetina del VWF a un fragmento de la GPIb recombinante tipo natural (VWF:GPIbR) o una prueba basada en la unión espontánea del VWF a un fragmento de la GPIb mutante de ganancia de función (VWF:GPIbM). Otra opción para determinar la actividad del VWF es la prueba de unión al colágeno (VWF:CB).⁶ Algunos expertos recomiendan evaluar la actividad del VWF mediante su capacidad de unión a la GPIb y al colágeno.¹⁰ Una relación VWF:Ag (cantidad de VWF) baja con una disminución proporcional en VWF:RCo o VWF:GPIbM se considera confirmatoria de la VWD tipo 1, y con VWF:Ag < 30 UI/dl se considera definitiva. La VWF:Ag indetectable confirma la VWD tipo 3. Una disminución en la VWF:Ag y en la VWF:RCo o en la VWF:GPIbM por debajo de lo normal con una proporción inferior al 0,6 o 0,7 indica una VWD tipo 2A, 2B o 2N.^1,2,8

Una función normal de VWF:Ag y de unión del VWF a las plaquetas junto con una actividad baja del FVIII puede ser indicativo de hemofilia A o VWD tipo 2N. La unión anómala del VWF al FVIII puede confirmar la VWD tipo 2N.²

Análisis de los multímeros del VWF

El análisis de los multímeros del VWF puede distinguir entre la VWD tipo 2M y la tipo 2A o 2B. Los multímeros en el plasma tipo 2M son en gran medida normales, mientras que en el plasma tipo 2A suelen faltar los multímeros grandes e intermedios, y en el plasma 2B suelen faltar solo los multímeros grandes.^1,2

Agregación plaquetaria inducida por ristocetina (RIPA)

La agregación plaquetaria en la prueba RIPA es indicativa de la VWD 2B. Sin embargo, las mutaciones en el receptor plaquetario del VWF (VWD tipo plaquetario o seudo-VWD) también causan agregación plaquetaria en la prueba RIPA. Una prueba de unión del VWF a las plaquetas alta (VWF:PB) puede distinguir la VWD tipo 2 de la VWD tipo plaquetario y de la seudo-VWD.^1,2

Análisis genéticos

Los laboratorios especializados pueden realizar un análisis genético del gen VWF. El análisis mediante secuenciación puede ser útil para el diagnóstico de los tipos 2B, 2M y 2N de la VWD, ya que las mutaciones tienden a localizarse en regiones específicas del gen VWF. Las mutaciones que causan la VWD tipo 3 tienden a ser exclusivas de una familia. El análisis genético prenatal de la VWD tipo 3 puede ser útil para los preparativos durante y después del parto. Sin embargo, como hasta el 35 % de las personas con VWD tipo 1 no presenta una mutación caracterizada, en la actualidad el análisis genético tiene poco valor para el diagnóstico de estos pacientes.^8,11

1. Nichols WL, Hultin MB, James AH, et al. von Willebrand disease (VWD): evidence-based diagnosis and management guidelines, the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Expert Panel report (USA). Haemophilia 2008;14:171-232.
2. James AH, Eikenboom J, Federici AB. State of the art: von Willebrand disease. Haemophilia 2016;22 Suppl 5:54-9.
3. Rodeghiero F, Castaman G, Tosetto A, et al. The discriminant power of bleeding history for the diagnosis of type 1 von Willebrand disease: an international, multicenter study. J Thromb Haemost 2005;3:2619-26.
4. Bowman M, Riddel J, Rand ML, Tosetto A, Silva M, James PD. Evaluation of the diagnostic utility for von Willebrand disease of a pediatric bleeding questionnaire. J Thromb Haemost 2009;7:1418-21.
5. Casey LJ, Tuttle A, Grabell J, et al. Generation and optimization of the self-administered pediatric bleeding questionnaire and its validation as a screening tool for von Willebrand disease. Pediatr Blood Cancer 2017;64.
6. Bodo I, Eikenboom J, Montgomery R, et al. Platelet-dependent von Willebrand factor activity. Nomenclature and methodology: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2015;13:1345-50.
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9. Basnet S, Lin C, Dhital R, et al. Acquired von Willebrand Disease Associated with Monoclonal Gammopathy of Unknown Significance. Case Rep Oncol Med 2017;2017:9295780.
10. Laffan MA, Lester W, O'Donnell JS, et al. The diagnosis and management of von Willebrand disease: a United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organization guideline approved by the British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 2014;167:453-65.
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